Fatty liver disease

rdf:langString Esteatosi hepàtica

rdf:langString L'esteatosi hepàtica, també coneguda com a lipoïdosi hepàtica, és una condició patològica potencialment reversible amb vacúols de triacilglicerols de mida diversa que s'acumulen en les cèl·lules del fetge a través del procés d'esteatosi (emmagatzematge excessiu de greix). Si bé té múltiples causes, el fetge gras pot ser considerat una sola malaltia que es produeix a tot el món en aquells amb consum excessiu d'alcohol i en els quals són obesos (amb efectes de la resistència a la insulina o sense). La malaltia també s'associa amb altres procesos que influeixen en el metabolisme dels greixos. L'enolisme altera els normals processos bioquímics del teixit adipós; això inclou una activació inadequada de la lipòlisi, una absorció anòmala de la glucosa mediada per la insulina i pertorbacions en la secreció i expressió de les adipocines −entre elles l'adiponectina−, uns canvis que promouen un estat inflamatori persistent. La lipòlisi indueix l'aparició de l'esteatosi hepàtica i les adipocines poden afectar altres teixits corporals. El ritme de progressió i la gravetat l'esteatosi hepàtica varia segons paràmetres individuals, com ara l'estat nutricional de base. Existeix una resposta sexual dimòrfica davant l'alcohol i, per tant, en la gènesi de l'esteatosi alcohòlica. Les dones són més proclius a desenvolupar malalties relacionades amb l'alcohol i la inflamació que aquest provoca, possiblement a causa de factors hormonals i de la seva distribució i proporció corporal del teixit adipós. Morfològicament és difícil distingir l'esteatosi hepàtica alcohòlica de la no alcohòlica, ja que totes dues mostren canvis grassos micro i macrovesiculars en diferents etapes de la seva evolució. Pel diagnòstic de l'esteatosi són fonamentals els estudis ecogràfics i/o de RM, la qual determina la relació aigua-greix en el fetge amb una bona especificitat (~93%) i alta sensibilitat (~96%) i detecta bé l'esteatosi quan és >20% del parènquima. La espectroscòpia de ressonància magnètica nuclear és un procediment de molta fiabilitat, si bé no és una tècnica a l'abast de la majoria de centres mèdics. La TC d'energia única quantitativa també és una eina diagnòstica vàlida, ja que diferencia la densitat del teixit hepàtic sa i la del esteatòsic. Sobretot en malalts obesos, l'elastografia per ressonància magnètica, un procediment d'imatge avançat, obté millors resultats detectant la progressió fibrosa en el fetge gras que les proves ultrasonogràfiques de darrera generació, encara que les millores en l'elastografia realitzada amb puls ecogràfic amb tecnologia de control de paràmetres atenuats mostren uns alts índexs de sensibilitat i especificitat. A banda de les habituals analítiques de perfil hepàtic i lipídic, les proves d'alè amb metacetina tenen utilitat a l'hora de diferenciar les esteatosis simples de les esteatohepatitis no alcohòliques. El fetge gras simple té un curs benigne, mentre que un 25% dels pacients sense tractar que presenten esteatosi hepàtica amb canvis d'inflamació i fibrosi poden desenvolupar una cirrosi en un període d'uns 10 anys. Cal recordar que la cirrosi apareix en el fetge d'un alcohòlic i també en el de un no alcohòlic. Els principals factors de risc per a sofrir aquestes complicacions a partir d'un fetge gras són: edat (més de 45 anys), concurrència de diabetis tipus II i elevació dels nivells de triglicèrids i transaminases en les analítiques de sang. És recomanable efectuar una biòpsia hepàtica a les persones amb criteris de fetge gras que presentin almenys dos dels factors abans esmentats. Una presentació poc freqüent del trastorn és l'esteatosi hepàtica focal multinodular, que es caracteritza per lesiones hiperecòiques, de vegades confluents i de marges definits; les quals necessiten un acurat diagnòstic diferencial amb altres malalties del fetge com abscessos, adenomatosi, hemangiomatosi o hepatocarcinoma multicèntric. L'esteatosi no alcohòlica (EHNA) s'acompanya d'alteracions electrocardiogràfiques relacionades amb el sistema de conducció cardíac. Per aquest motiu, es considera que pot ser un factor aritmogènic que es correlaciona també amb la presència de greix ectòpic a miocardi i pericardi. S'ha fet palès que la malnutrició materna o durant el primer període postnatal provoca canvis epigenètics que condicionen el desenvolupament de l'EHNA, principalment alterant les circuits hipotalàmics que regulen l'homeòstasi energètica. Altres estudis fan èmfasi en la importància de l'estrès oxidatiu i dels nivells de coure orgànic en la patogènia de l'EHNA. L'EHNA pot potenciar els efectes adversos de determinats fàrmacs, com ara el paracetamol, alguns antibiòtics (telitromicina, piperacilina/tazobactam), certs agents antihipertensius i anestèsics inhalatoris o de la ticlopidina. En el món occidental és l'hepatopatia predominant amb una prevalença del 20-30%, segons diferents estudis, i ocasiona un cost sanitari considerable. Afecta el 25% dels europeus adults i és la principal causa de malaltia hepàtica avançada al nostre continent; associada a un increment dels casos de síndrome metabòlica. Diversos estudis epidemiològics indiquen que existeix una relació, no vinculada amb el normal procés d'envelliment o la menopausa, entre l'EHNA i malalties en aparença independents del dipòsit de lípids al fetge, com la sarcopènia i l'osteoporosi. Pel que fa a l'osteoporosi, encara no es coneixen del tot les complexes interaccions mútues entre l'esquelet, el teixit adipós i el fetge; en les quals intervenen múltiples factors, com ara la inflamació crònica, els nivells de vitamina D3, d'irisina, de somatotropina o d'osteopontina, per exemple. Les evidències indiquen, però, que és recomanable fer un seguiment de la densitat mineral òssia en les persones amb EHNA. Un problema preocupant és l'augment de la incidència d'EHNA entre la població pediàtrica i juvenil. Es creu que en els propers 10 anys serà en els països occidentals la principal causa de patologia hepàtica, fallida hepàtica i trasplantament de fetge en dits grups d'edat. Molts especialistes consideren que el fet té uns orígens que van més enllà de la modificació dels hàbits alimentaris i que la investigació al respecte es escassa o limitada a camps excessivament concrets, de forma que el coneixement de la patofisiologia del trastorn es pobre i ha reduït les opcions de teràpies efectives des que aquesta malaltia fou descrita per primera vegada en nens a mitjans de la dècada de 1970. Per exemple, es desconeix el possible paper del FXR (un receptor nuclear d'hormones expressat al fetge i l'intestí, en anglès: Farnesoid X Receptor) en la gènesi d'EHNA durant l'etapa de desenvolupament infantil/juvenil. El FXR intervé en la regulació del metabolisme de l'àcid araquidònic i el desequilibri entre els metabòlits d'aquesta substància es considera un dels elements implicats en la progressió de l'EHNA. Farmacòlegs japonesos treballen en l'obtenció de nous medicaments antidislipidèmics basats en antagonistes del FXR. Diversos estudis posen l'accent sobre la coincidència de fetge gras i alteracions de la microbiota intestinal en nens i adolescents obesos, indicant que l'ús de probiòtics podria ser beneficiós per tractar el trastorn. Ara bé, altres treballs adverteixen que probiòtics, prebiòtics i simbiòtics no tenen activitat en diferents cohorts de la mateixa població, un fet que fa recomanable l'estudi del perfil metagenòmic i metabolòmic de la flora per identificar els subgrups de pacients en els que aquest tipus de teràpia podria ser útil. Alguns autors alerten del risc de mercantilització medicamentosa en l'abordatge de l'esteatosi hepàtica en aquest grup etari, poc adherent a les dietes hipocalòriques i l'exercici físic, ja que recórrer a intervencions farmacològiques en aparença innòcues pot ser una opció senzilla amb efectes contraproduents. S'ha observat que en els malalts sotmesos a cirurgia bariàtrica es produeix una significativa millora dels marcadors histològics i bioquímics d'EHNA. No és, però, un procediment aplicable a tots els pacients amb aquesta patologia. Els darrers avenços en proteòmica intenten aclarir les complexes disfuncions mitocondrials que provoquen la transformació de l'EHNA en una esteatohepatitis no alcohòlica. A hores d'ara, nous fàrmacs orientats a tractar específicament aquesta variant d'esteatosi hepàtica en persones amb alt risc de progressió es troben en diferents fases d'assaig (elafibranor, ácid obeticòlic, emricasan, liraglutida o aramchol, per mencionar alguns). Els àcids grassos omega 3 tenen un efecte beneficiós sobre la funcionalitat hepàtica i redueixen l'hipertrigliceridèmia i els nivells de transaminases, però -histològicament- la seva capacitat de reducció de l'esteatosi no sembla gaire significativa, siguin aportats per la dieta o en forma de suplements. Un inhibidor per via oral de l'acetil-CoA carboxilasa, el GS-0976, disminueix significativament la quantitat de greix hepàtic dels malalts d'esteatohepatitis no alcohòlica, però augmenta el nivell de triglicèrids en sang. Experiments fets en ratolins indiquen que el resveratrol, juntament amb una certa restricció calòrica, pot tenir un efecte protector davant l'esteatosi hepàtica; ja que activa el procés autofàgic i disminueix l'estrès del reticle endoplasmàtic dels hepatòcits. Aquestes troballes concorden amb observacions anteriors sobre el paper de dita substància en la prevenció de l'esteatosi no alcohòlica i la reparació d'un metabolisme lipídic alterat. Diverses combinacions de productes vegetals propis de la farmacopea oriental han estat proposades com suplements dietètics o agents preventius. La silimarina, una substància extreta del card marià i ja utilitzada com a tònic hepàtic pels herboristes occidentals, ha demostrat tenir efectes benèfics in vivo i in vitro sobre els fetges de ratolins sotmesos a una esteatohepatitis no alcohòlica induïda. S'han realitzat treballs en animals d'experimentació per valorar l'acció terapèutica de l'eugenol (4-alil-2-metoxifenol) sobre el fetge gras, un oli extret principalment del clavell d'espècia de l'arbre Syzygium aromaticum, ja que sembla regular determinats mecanismes que controlen l'acumulació lipídica en el fetge. La major part d'aquests productes són polifenols d'origen natural, que oscil·len entre agrupacions moleculars molt petites i compostos altament polimeritzats. A banda de la seva diversitat química, l'avaluació rigorosa de l'activitat que tenen sobre el fetge gras i altres patologies hepàtiques depèn de múltiples factors (per exemple: genotip del vegetal, cultivar, temps de collita, condicions d'emmagatzematge), sent difícil aconseguir una sistematització metodològica dels experiments i/o assajos relacionats amb el seu efecte sobre la salut. La pioglitazona (un fàrmac emprat per tractar la diabetis tipus 2) també sembla tenir la capacitat d'atenuar l'esteatosi, al millorar l'expressió dels gens hepàtics relacionats amb la lipòlisi i inhibir la dels responsables de la lipogènesi. Segons treballs experimentals, l'ezetimiba (un hipolipemiant) podria reduir el grau d'esteatosi; encara que estudis recents afirmen que dit fàrmac millora els indicadors de lesió hepàtica en el fetge gras no alcohòlic, però no disminueix quantitativament l'esteatosi. La vildagliptina, un altre compost hipolipemiant que és un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4), actua afavorint l'acció de les incretines GLP-1 i GIP (polipèptid inhibidor gàstric, en anglès: Gastric Inhibitory Polypeptide), un fet que disminueix els nivells de triglicèrids hepàtics amb independència del pes corporal i sense alterar la resistència perifèrica a l'insulina. Un problema de molts d'aquests compostos és que els seus efectes secundaris a llarg termini poden ocasionar més perjudicis en determinats pacients que els beneficis que aporten al tractament de l'esteatosi hepàtica. Per exemple, cal tenir una precaució especial a l'hora de prescriure inhibidors de la DPP4 en persones amb problemes cardíacs. Estudis en murins indiquen que dosis baixes de CO augmenten els mecanismes d'autofàgia i tenen un efecte protector davant l'esteatosi hepàtica induïda, sense provocar danys als hepatòcits. L'autofàgia cel·lular té un paper important en la degradació de les macromolècules lipídiques i l'excés d'etanol limita aquesta funció, fet que -a més de generar esteatosi- comporta una hepatotoxicitat greu i afavoreix l'apoptosi de les cèl·lules del fetge. Per tant, recuperar la normalitat dels processos autofàgics és un objectiu terapèutic en el tractament del fetge gras alcohòlic i les seves serioses complicacions. Proves en animals posen de manifest que fàrmacs ja clínicament disponibles com la rapamicina o la carbamazepina podrien tenir aplicacions en aquest camp de recerca. Per quantificar amb valor pronòstic la mida dels vacúols en determinats casos, s'ha crear un mètode automatitzat d'anàlisi d'imatges de les preparacions histològiques hepàtiques tenyides amb hematoxilina-eosina.